Лауреаты нобелевской премии по биологии года. Нобелевская премия по медицине

Первая нобелевская премия 2017 года, которую традиционно вручают за достижения в области физиологии и медицины, досталась американским ученым за открытие молекулярного механизма, обеспечивающего все живые существа собственными «биологическими часами». Это тот случай, когда о значимости научных достижений, отмеченных самой престижной премией, может судить буквально каждый: нет человека, который не был бы знаком со сменой ритмов сна и бодрствования. О том, как устроены эти часы и как удалось разобраться в их механизме, читайте в нашем материале.

В прошлом году Нобелевский комитет премии по физиологии и медицине удивил общественность - на фоне повышенного интереса к CRISPR/Cas и онкоиммунологии награду за глубоко фундаментальную работу, сделанную методами классической генетики на пекарских дрожжах. В этот раз комитет снова не пошел на поводу у моды и отметил фундаментальную работу, выполненную на еще более классическом генетическом объекте - дрозофиле. Лауреаты премии Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг, работая с мушками, описали молекулярный механизм, лежащий в основании циркадных ритмов - одной из важнейших адаптаций биологических существ к жизни на планете Земля.

Что такое биологические часы?

Циркадные ритмы - результат работы циркадных, или биологических часов. Биологические часы - это не метафора, а цепочка белков и генов, которая замкнута по принципу обратной отрицательной связи и совершает суточные колебания с циклом примерно в 24 часа - в соответствии с продолжительностью земных суток. Эта цепочка довольно консервативна у животных, а принцип устройства часов одинаков у всех живых организмов - у которых они есть. В настоящее время достоверно известно о наличии внутреннего осциллятора у животных, растений, грибов и цианобактерий , хотя у других бактерий тоже обнаруживаются некие ритмические колебания биохимических показателей. К примеру, наличие суточных ритмов предполагается у бактерий, которые формируют микробиом кишечника человека - регулируются они, по всей видимости, метаболитами хозяина.

У подавляющего большинства наземных организмов биологические часы регулируются светом - поэтому они заставляют нас спать ночью, а бодрствовать и принимать пищу днем. При смене светового режима (к примеру, в результате трансатлантического перелета) они подстраиваются под новый режим. У современного человека, который живет в условиях круглосуточного искусственного освещения, циркадные ритмы нередко нарушаются. По данным специалистов из Национальной токсикологической программы США, смещенный на вечернее и ночное время рабочий график чреват для людей серьезным риском для здоровья. Среди нарушений, связанных со сбоем циркадных ритмов, - расстройства сна и пищевого поведения, депрессия, ухудшение иммунитета, повышенная вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, рака, ожирения и диабета.

Суточный цикл человека: фаза бодрствования начинается с рассветом, когда в организме происходит выброс гормона кортизола. Следствием этого является повышение кровяного давления и высокая концентрация внимания. Лучшая координинация движений и время реакции наблюдаются днем. К вечеру происходит небольшое увеличение температуры тела и давления. Переход к фазе сна регулируется выбросом гормона мелатонина, причиной которого является естественное снижение освещенности. После полуночи в норме наступает фаза самого глубокого сна. За ночь температура тела снижается и к утру достигает минимального значения.

Рассмотрим подробнее устройство биологических часов у млекопитающих. Высший командный центр, или «мастер-часы», расположен в супрахиазматическом ядре гипоталамуса. Информация об освещенности поступает туда через глаза - сетчатка содержит специальные клетки, которые напрямую сообщаются с супрахиазматическим ядром. Нейроны этого ядра отдают команды остальным частям мозга, к примеру, регулируют выработку эпифизом «гормона сна» мелатонина. Несмотря на наличие единого командного центра, собственные часы есть в каждой клетке организма. «Мастер-часы» как раз и нужны для того, чтобы синхронизировать или перенастраивать периферические часы.

Принципиальная схема суточного цикла животных (слева) состоит из фаз сна и бодрствования, совпадающей с фазой питания. Справа показано, как этот цикл реализуется на молекулярном уровне - путем обратной отрицательной регуляции clock-генов

Takahashi JS / Nat Rev Genet. 2017

Ключевыми шестеренками в часах являются активаторы транскрипции CLOCK и BMAL1 и репрессоры PER (от period ) и CRY (от cryptochrome ). Пара CLOCK-BMAL1 активирует экспрессию генов, кодирующих PER (которых у человека три) и CRY (которых у человека два). Происходит это днем и соответствует состоянию бодрствования организма. К вечеру в клетке накапливаются белки PER и CRY, которые поступают в ядро и подавляют активность собственных генов, мешая активаторам. Время жизни этих белков невелико, поэтому их концентрация быстро падает, и к утру CLOCK-BMAL1 снова способны активировать транскрипцию PER и CRY. Так цикл повторяется.

Пара CLOCK-BMAL1 регулирует экспрессию не только пары PER и CRY. Среди их мишеней имеется также пара белков, которые подавляют активность самих CLOCK и BMAL1, а также три фактора транскрипции, контролирующих множество других генов, которые не относятся непосредственно к работе часов. Ритмичные колебания концентраций регуляторных белков приводят к тому, что суточной регуляции оказываются подвержены от 5 до 20 процентов генов млекопитающих.

Причем здесь мухи?

Почти все упомянутые гены и весь механизм в целом был описан на примере мушки-дрозофилы - этим занимались американские ученые, в том числе и нынешние лауреаты Нобелевской премии: Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг.

Жизнь дрозофилы, начиная со стадии вылупления из куколки, строго регулируется биологическими часами. Мушки летают, кормятся и спариваются только днем, а ночью «спят». Кроме того, в течение первой половины ХХ века дрозофила была основным модельным объектом для генетиков, поэтому ко второй его половине у ученых накопился достаточный инструментарий для изучения мушиных генов.

Первые мутации в генах, связанных с циркадными ритмами, были описаны в 1971 году в статье Рональда Конопки и Сеймура Бензера, которые работали в Калифорнийском технологическом институте. Путем случайного мутагенеза исследователям удалось получить три линии мух с нарушением циркадного цикла: для одних мух в сутках как будто было 28 часов (мутация per L ), для других - 19 (per S ), а мухи из третьей группы вообще не имели никакой периодичности в поведении (per 0 ). Все три мутации попадали в один и тот же участок ДНК, который авторы назвали period .

В середине 80-х годов ген period был независимо выделен и описан в двух лабораториях - лаборатории Майкла Янга в университете Рокфеллера и в университете Брандейса, где работали Росбаш и Холл. В дальнейшем все трое не теряли интереса к этой тематике, дополняя исследования друг друга. Ученые установили, что введение нормальной копии гена в мозг «аритмичных» мух с мутацией per 0 восстанавливает их циркадный ритм. Дальнейшие исследования показали, что увеличение копий этого гена сокращает суточный цикл, а мутации, приводящие к снижению активности белка PER, - удлиняют.

В начале 90-х сотрудники Янга получили мух с мутацией timeless (tim ). Белок TIM был идентифицирован как партнер PER по регуляции циркадных ритмов дрозофилы. Надо уточнить, что у млекопитающих этот белок не работает - его функцию выполняет упомянутый выше CRY. Пара PER-TIM выполняет у мух ту же функцию, что у людей пара PER-CRY - в основном подавляет собственную транскрипцию. Продолжая анализировать аритмичных мутантов, Холл и Росбаш обнаружили гены clock и cycle - последний является мушиным аналогом фактора BMAL1 и в паре с белком CLOCK активирует экспрессию генов per и tim . По результатам исследований Холл и Росбаш предложили модель обратной отрицательной регуляции, которая и принята в настоящее время.

Помимо основных белков, задействованных в процессе формирования суточного ритма, в лаборатории Янга был открыт ген «тонкой настройки» часов - doubletime (dbt), продукт которого регулирует активность PER и TIM.

Отдельно стоит сказать про открытие белка CRY, который у млекопитающих заменяет TIM. Этот белок есть и у дрозофилы, и описан он был именно на мухах. Оказалось, что если мух перед наступлением темноты осветить ярким светом, циркадный цикл у них немного смещается (судя по всему, так же это работает и у людей). Сотрудники Холла и Росбаша обнаружили, что белок TIM является светочувствительным и быстро разрушается даже в результате короткого светового импульса. В поисках объяснения феномена ученые идентифицировали мутацию cry baby , которая отменяла эффект освещения. Детальное изучение мушиного гена cry (от cryptochrome ) показало, что он очень похож на уже известные к тому моменту циркадные фоторецепторы растений. Оказалось, что белок CRY воспринимает свет, связывается с TIM и способствует разрушению последнего, таким образом продлевая фазу «бодрствования». У млекопитающих, по-видимому, CRY выполняет функцию TIM и не является фоторецептором, однако на мышах было показано, что выключение CRY, так же как у мух, приводит к фазовому сдвигу в цикле «сон-бодрствование».

Нобелевский комитет сегодня определился с лауреатами премии по физиологии и медицине 2017 года. В этом году премия снова отправится в США: награду разделили Майкл Янг из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, Майкл Росбаш из Университета Брэндейса и Джеффри Холл из Университета штата Мэн. Согласно решению Нобелевского комитета, эти исследователи награждены «за открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы»..

Нужно сказать, что за всю 117-летнюю историю Нобелевской премии это, пожалуй, первая премия за изучение цикла «сон-бодрствование», как и вообще за что-либо связанное с сном. Не получил премию знаменитый сомнолог Натаниэль Клейтман, а совершивший самое выдающееся открытие в этой области Юджин Азеринский, открывший REM-сон (REM - rapid eye movement, фаза быстрого сна), вообще получил за свое достижение лишь степень PhD. Неудивительно, что в многочисленных прогнозах (о них мы в своей заметке) звучали какие угодно фамилии и какие угодно темы исследований, но не те, которые привлекли внимание Нобелевского комитета.

За что дали премию?

Итак, что же такое циркадные ритмы и что конкретно открыли лауреаты, которые, по словам секретаря Нобелевского комитета, встретили известие о награде словами «Are you kidding me?».

Джеффри Холл, Майкл Росбаш, Майкл Янг

Circa diem с латинского переводится как «вокруг дня». Так уж сложилось, что мы живем на планете Земля, на которой день сменяется ночью. И в ходе приспособления к разным условиям дня и ночи у организмов и появились внутренние биологические часы - ритмы биохимической и физиологической активности организма. Показать, что у этих ритмов исключительно внутренняя природа, удалось только в 1980-х, отправив на орбиту грибы Neurospora crassa . Тогда стало ясно, что циркадные ритмы не зависят от внешних световых или других геофизических сигналов.

Генетический механизм циркадных ритмов обнаружили в 1960–1970-х годах Сеймур Бензер и Рональд Конопка, которые изучали мутантные линии дрозофил с отличающимися циркадными ритмами: у мушек дикого типа колебания циркадного ритма имели период 24 часа, у одних мутантов - 19 часов, у других - 29 часов, а у третьих ритм вообще отсутствовал. Оказалось, что ритмы регулируются геном PER - period . Следующий шаг, который помог понять, как появляются и поддерживаются такие колебания циркадного ритма, сделали нынешние лауреаты.

Саморегулирующийся часовой механизм

Джеффри Холл и Майкл Росбаш предположили, что кодируемый геном period белок PER блокирует работу собственного гена, и такая петля обратной связи позволяет белку предотвращать собственный синтез и циклически, непрерывно регулировать свой уровень в клетках.

Картинка показывает последовательность событий за 24 часа колебаний. Когда ген активен, производится м-РНК PER. Она выходит из ядра в цитоплазму, становясь матрицей для производства белка PER. Белок PER накапливается в ядре клетки, когда активность гена period заблокирована. Это и замыкает петлю обратной связи.

Модель была очень привлекательной, но для полной картины не хватало нескольких деталей паззла. Чтобы заблокировать активность гена, белку нужно пробраться в ядро клетки, где хранится генетический материал. Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре за ночь, но не понимали, как ему удается попадать туда. В 1994 году Майкл Янг открыл второй ген циркадного ритма, timeless (англ. «безвременный»). Он кодирует белок TIM, который нужен для нормальной работы наших внутренних часов. В своем изящном эксперименте Янг продемонстрировал, что, только связавшись друг с другом, TIM и PER в паре могут проникнуть в ядро клетки, где они и блокируют ген period .

Упрощенная иллюстрация молекулярных компонентов циркадных ритмов

Такой механизм обратной связи объяснил причину появления колебаний, но было непонятно, что же контролирует их частоту. Майкл Янг нашел другой ген, doubletime . В нем «записан» белок DBT, который может задержать накапливание белка PER. Так и происходит «отладка» колебаний, чтобы они совпадали с суточным циклом. Эти открытия совершили переворот в нашем понимании ключевых механизмов биологических часов человека. В течение последующих лет были найдены и другие белки, которые влияют на этот механизм и поддерживают его стабильную работу.

Например, лауреаты этого года обнаружили дополнительные белки, которые заставляют ген period работать, и белки, с помощью которых свет синхронизирует биологические часы (или при резкой смене часовых поясов вызывает джетлаг).

О премии

Напомним, что Нобелевская премия по физиологии и медицине (стоит заметить, что в оригинальном названии на месте «и» звучит предлог «или») - одна из пяти премий, определенных завещанием Альфреда Нобеля 1895 года и, если следовать букве документа, должна ежегодно вручаться «за открытие или изобретение в области физиологии и медицины», сделанное в предыдущий год и принесшее максимальную пользу человечеству. Впрочем, «принцип прошлого года» не соблюдался, кажется, почти никогда.

Сейчас премия по физиологии и медицине традиционно присуждается в самом начале нобелевской недели, в первый понедельник октября. Впервые ее вручили в 1901 году за создание сывороточной терапии дифтерии. Всего за всю историю премия была вручена 108 раз, в девяти случаях: в 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 и 1942 годах - премия не присуждалась.

За 1901–2017 годы премия присуждена 214 ученым, дюжина из которых - женщины. Пока что не было случая, чтобы кто-то получил премию по медицине дважды, хотя случаи, когда номинировали уже действующего лауреата, были (например, наш ). Если не учитывать премию 2017 года, то средний возраст лауреата составил 58 лет. Самым молодым нобелиатом в области физиологии и медицины стал лауреат 1923 года Фредерик Бантинг (премия за открытие инсулина, возраст - 32 года), самым пожилым - лауреат 1966 года Пейтон Роус (премия за открытие онкогенных вирусов, возраст - 87 лет).

Изначально Нобелевскую премию за открытия в области медицины и физиологии присуждали за разработку новых подходов в диагностировании и лечении конкретных болезней. Со второй половины XX века премию получали по большей части ученые, которые проводили фундаментальные научные исследования. За последние 10 лет этой премии удостоены генетики и молекулярные биологи.

О Нобелевской премии по медицине

Право на выдвижение соискателя Нобелевской премии закреплено за определенными лицами, а не учреждениями. Величина Нобелевской премии - 10 млн. шведских крон. В переводе на доллары это 1,5 млн.

Лауреаты награждаются:

• золотой медалью с выгравированным портретом Альфреда Нобеля;
• дипломом;
• чеком на денежное вознаграждение.

Лауреатами должны быть представлены Нобелевские лекции, которые подлежат публикации в специализированном издании. Церемонию вручения проводят 10 декабря в день кончины основателя знаменитой премии. В завещании, которое Нобель составил 27 ноября 1895 года, писалось о том, что будет создан фонд, денежные средства которого и станут премиальными для людей, вложивших огромный вклад в науку.

Как тратятся полученные денежные средства?

Каждый лауреат Нобелевской премии имеет законное право тратить полученные деньги на свое усмотрение. Зачастую счастливые обладатели столь престижной награды использовали полученную сумму на развитие науки и продолжение своего дела. Многие потратили их в чисто благотворительных целях.

О некоторых знаменитых лауреатах Нобелевской премии в области медицины

• Первым лауреатом Нобелевской премии в области медицины стал известный доктор из Германии Эмиль Адольф фон Беринг, который занимался изучением микробиологии и иммунологии. Он разработал действенный метод быстрой антидифтерийной иммунизации.
• Знаменитый русский физиолог Иван Павлов был удостоен этой премии в 1904 году. Он стал основателем института физиологии, а также его научным руководителем. Павлов был его главой вплоть до 1936 года.
• Известный ученый германии Гюнтер Блобель получил премию в 1999 году за труды в молекулярной биологии. Львиную долю своей премии он потратил на реставрацию синагоги в Дрездене, которая была разрушена во время гитлеровской оккупации.
• Ученый в области нейробиологии Рол Грингард пожертвовал некоторую сумму вознаграждения ведущим плодотворные исследования врачам.
• Обладателем первой Нобелевской премии за научные изыскания в иммунологии в 1908 году стал Илья Мечников.
• Список женщин, получивших эту премию за труды в медицине, возглавляет Герти Тереза Кори. Она стала лауреатом за обширный труд по каталитическому превращению гликогена.
• Самый молодой физиолог, который был удостоен почетной премии в 1923 году, стал ученый из Канады Грант Бантинг. Ему было всего лишь 32 года. В знак уважения к открытиям этого человека 14 ноября стал считаться Всемирным днем борьбы с сахарной болезнью.

Общее количество лауреатов в области медицины насчитывает 196 человек. В их числе 10 представительниц слабого пола.

Видео о лауреатах Нобелевской премии по медицине 2015

В соответствии с установленными правилами получить премию совместно могут не более 3 человек. К примеру, Нобелевская премия по медицине 2014 была присуждена сразу трем ученым. Награжденными стали Джон О"Киф, Мэй-Бритт Мозер и ЭдвардМозер. Они были удостоены награды за открытие нейронов позиционирования.

В открытии физиологов идет речь о том, что в голове человека присутствуют нервные клетки, отвечающие на позиционирование человека в пространстве. Благодаря этим нейронам люди в состоянии запомнить дорогу домой и расположение предметов в пространстве.

Обладателем половины Нобелевской премии стал Джон О"Киф. Он приступил к решению этой проблемы еще в 1960 году и, проводя опыты над крысами, пришел к выводу, что каждая точка пространства вызывает раздражение тех или иных участков мозга.

Вторая половина вознаграждения досталась семейной паре Мэй-Бритт и ЭдвардМозер, которые годами позже расширили открытие О"Кифа, придя к выводу, что нервные клетки составляют сложную структуру координат, позволяющих центральной нервной системе брать точные ориентиры в пространстве.

Нобелевская премия по медицине 2015

Фармаколог Юю Ту является представительницей академии традиционной медицины расположенной в столице Китая. Она стала первым лауреатом Нобелевской премии из этой страны. Ей 84 года. Результатом многолетних трудов профессора стало лекарственное средство Артемизинин. Исследования показали, что после его применения процент смертности от малярии значительно снизился.

Столь почтенный возраст всех трех ученых свидетельствует о том, что фонд Нобеля всегда готов ждать яркие открытия, показавшие себя в практическом применении.

Профессор Ту провела доскональное изучение противомалярийных свойств примерно 2000 препаратов на растительной основе. При исследованиях ею использовались лабораторные методы. Так был создан Артемизинин.

Видео о Нобелевской премии по медицине 2015

Нобелевский комитет подчеркнул, что человечество окружает разнообразный мир, в котором существуют не только люди и крупные животные, но и большое количество иных организмов. Часть из них представляют опасность для человека.

Присуждение этим трем ученым премии стало ярким доказательством того, что взяв за основу натуральные природные продукты, можно создать сильнодействующие лекарства, которые смогут спасти жизни многим миллионам людей и животных.

При награждении комитетом был сделан акцент на том, что премия присуждается не китайской медицине как таковой, а инновационному открытию, отличающемуся оригинальностью. Его результатом явилось резкое снижение смертей от малярии, в особенности среди детского возраста.

Следует подчеркнуть, что второй половиной премии стали обладать не представители определенной компании в области фармацевтики, а ученые, проделавшие свой неповторимый путь.

Такой подход свидетельствует о том, что внимание комитета полностью сконцентрировано на научных изысканиях и их результатах, а не на уровне продаж данного продукта.

Миллионы доз медикаментов были переданы в качестве подарка. Подобный шаг никак не отразился на уровне прибыльности фармацевтической компании.

Ивермектин обладает высоким уровнем эффективности. Интересно, что ученый Омура, который собрал первые пробники почвы на поле для гольфа, и врач Кэмпбелл, проведший изучение свойств этих образцов, даже и не предполагали, что станут известными на весь мир людьми.

Вышеописанные работы и проводимые исследования являются ярким доказательством того, что в реалиях медицина высокой эффективности развивается при содействии не одного конкретного человека, а групп ученых, обычных врачей и медицинских сестер, которые постигают концепцию «единого здоровья».

А Вы следите за вручением Нобелевских премий? Считаете ли Вы лауреатов 2015 достойных премии по медицине? Поделитесь своим мнением в